移植片対宿主病

移植片対宿主病

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移植片対宿主病

  • 誰が危険にさらされていますか?
  • 病態生理学
  • 危険因子
  • 臨床症候群
  • 調査
  • 鑑別診断
  • 管理
  • 予後
  • 輸血関連移植片対宿主病

同種骨髄および幹細胞移植の数は世界中で増加しています。移植片対宿主病(GvHD)はこの種の移植の深刻な合併症です。急性GvHDの発生率は、危険因子に応じて10〜80%の範囲で大きく異なります。1GvHDは骨髄および幹細胞レシピエントにおける主要な死因であり、免疫抑制薬に重要な意味を持っています。2

1966年にBillinghamによって設定されたGvHDには3つの要件があります。2

  • 移植片は免疫学的に機能する細胞(後にT細胞であることが発見された)を含む。
  • レシピエントは、ドナーには見られない抗原を発現します。
  • レシピエントは、移植細胞を排除するのに十分な免疫応答を起こすことができない。

誰が危険にさらされていますか?

他の人から白血球を投与されている免疫抑制患者。2

病態生理学2

ドナー由来のT細胞は宿主細胞上のタンパク質に応答し、最も重要なのはヒト白血球抗原(HLA)である。 GvHDにおいて重要なHLAには2つの主要なクラスがあります。

  • クラスI HLAタンパク質 - (A、BおよびC)はほとんど全ての有核細胞上に発現された。
  • クラスII HLAタンパク質 - (DR、DQ、およびDP)は、造血細胞、たとえばB細胞、樹状細胞および単球に主に見られます。クラスIIタンパク質の発現は、炎症などの特定の状態で誘発される可能性があります。

急性GvHDはHLAミスマッチの程度に関連しています。したがって、これらのタンパク質、特にHLA-A、-B、-C、およびDRB1についてドナーとレシピエントを一致させるように試みるのが一般的です。 HLA適合移植を受けた患者の40%が依然として急性GvHDを発症する可能性があるため、一部の患者は一定レベルのミスマッチに耐えることができ、他の要因も関与していることを理解することが重要です。

危険因子

  • リスクは、おそらくGvHDに関与するサイトカインの多型、例えば腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびインターフェロンガンマ(IFN-γ)に関連しています。2, 3
  • 不一致のドナー
  • 無関係なドナー。
  • 性別の異なるドナーを持つこと(リスクの可能性)。
  • 強度低下コンディショニング(すなわち、移植片拒絶反応を予防し、ドナー移植を定着させるためのより少ない化学療法および放射線の使用)は、遅発型急性GvHDおよび重複症候群の両方を発症する危険因子である。2
  • 急性GvHDのより古い年齢および病歴は、慢性GvHDを発症する危険因子である。2

臨床症候群

歴史的に、GvHDは臨床的特徴の発症時期に応じて4つの広い臨床群に分けられた。これらは急性(移植後の最初の100日以内)、遅発型急性(100日後に現れる急性の特徴)、重複症候群(急性および慢性の両方のGvHDの特徴)および慢性GvHD(古典的に100日後)であった。1, 2 しかし、慢性GvHDも早期に発生する可能性があることがますます明らかになっています。したがって、分類は発症時点ではなく臨床症状に基づいています。

これにより、以下の分類が行われました。

  • 急性GvHD - 通常は皮膚および/または肝臓および/または腸管病変を伴う。
  • 慢性GvHD - 古典的症候群および重複症候群。

診断は臨床的であり、通常は除外の1つです。しかし、罹患組織の生検は不明な場合には有用かもしれません。1

急性GvHD

急性GvHDの発症は、HLAミスマッチのレベルに直接関係しており、それはドナーリンパ球に対する誇張されているが正常な炎症反応を表す。

プレゼンテーション

  • 皮膚(> 80%) - 通常は最初の臓器:
    • 巨大丘疹性発疹 - 掻痒。手のひらや足の裏から始めることもありますが、頭皮温存を伴う全身を伴うこともあります。水疱や潰瘍を引き起こす可能性があります。重症の場合、中毒性表皮壊死症に似た画像が発生することがあります。
  • 消化管(〜50%):
    • 下痢が最も一般的です。しかし、嘔吐、腹痛、食欲不振が起こることがあります。大量出血を招く可能性がある粘膜潰瘍は予後不良と関連しています。
  • 肝臓(〜50%):
    • 高ビリルビン血症を伴う胆汁うっ滞

急性GvHDはまた、培養陰性熱として現れることもあります。

予後に関連するため、急性GvHDの評価も推奨されています。さまざまなシステムが利用可能ですが、修正されたSeattle Glucksberg基準が推奨されます。1 これらは、皮膚、肝臓および消化管(GIT)の関与の程度に基づいて急性GvHDを4段階に分類します。4

  • ステージI(皮膚の<25%を超える皮膚の発疹、ビリルビン26〜60μmol / L、腸液喪失500〜1000ml /日)。
  • II期(関与する皮膚の25〜50%;ビリルビン61〜137μmol/ L、腸液喪失1000〜1500ml /日)。
  • III期(関与する皮膚の50%超または紅皮症;ビリルビン138〜257μmol/ L、腸液喪失> 1500ml /日)。
  • IV期(皮膚の水疱落屑;ビリルビン>257μmol/ L、腸液喪失> 2500ml /日またはイレウス)。

慢性GvHD5

これは造血細胞移植後の非再発性死亡の重要な実体でありそして主要な原因である。5

プレゼンテーション
2つのサブカテゴリが認識されています。

  • 古典的 - 慢性GvHDの臨床的特徴が見られる。
  • 重複 - 急性および慢性GvHDの両方の特徴が認められている。

臨床的特徴5
慢性GvHDは複雑な描写を持っています。最初の徴候は一般的に頬粘膜にあります。ガイドラインは、もし存在するならば、慢性GvHDを示唆し得るがさらなる調査を正当化し得る診断および独特の特徴を確認する診断的特徴 - 例えば生検 - を強調する。慢性GvHDは、複数の部位(例えば、眼、GIT、肝臓、肺、心臓、骨髄、および腎臓)を含む複数の臨床的特徴をもたらし得る。

英国血液学会標準化委員会(BCSH)と英国血液骨髄移植学会(BSBMT)は、診断を下すのを助けるために慢性GvHDの診断的で独特の特徴を提案しました:

  • 診断上の特徴 - 例えば、皮膚多発性皮膚炎および扁平苔癬、粘膜上の苔癬型の変化(口または性器など)、筋膜炎および関節拘縮。
  • 顕著な特徴 - 例えば、色素沈着不全、新しい脱毛症、爪のジストロフィー、口内乾燥症、粘液嚢腫、口の潰瘍、乾性角結膜炎。

慢性GvHDの分類5

すべての患者は、移植後3ヶ月で最初に採点され、GvHDと診断された場合はその後3ヶ月ごとに採点されることが推奨されます。スコアリングには2つの側面があり、その結果、軽度、中等度、および重度の慢性GvHDが分類されます。

  • 0 - 関与なし、1 - 軽度の関与はあるが日常生活の障害はない、2 - 中等度の関与は日常生活の重大な障害、および3 - 重度の障害を伴う重度の障害。
  • 上記に基づいて:
    • 軽度の慢性GvHD - 1つまたは2つの臓器の病変(肺病変は含まない)。スコア1。
    • 中等度の慢性GvHD - スコア1の3つの臓器またはスコア2の1つの臓器またはスコア1の肺GvHDの関与。
    • 重度の慢性GvHD - 任意の領域または部位における重大な障害、またはスコア2または3の肺病変。

調査

これらはプレゼンテーションに従って指示されるべきです - 例えば:

  • 肝障害の存在下での血液検査 - 適切ならば肝炎スクリーニングを含む。
  • 腹部X線(AXR) - 急性GvHDでは、腸管拡張と腸閉塞を示す気液レベルがある可能性があります。
  • 腹部のCTスキャン - 小腸壁肥厚は「リボンサイン」と記載されています。
  • GIT病患者の内視鏡検査および/または結腸鏡検査。

鑑別診断

鑑別診断は、提示されている機能によって異なります。

  • 皮膚疾患 - 薬物反応、ウイルス性発疹、生着症候群、化学療法または放射線による悪影響。
  • GIT病 - 薬物反応、腸のウイルス感染または細菌感染。
  • 肝疾患 - 静脈閉塞性疾患、薬物毒性、ウイルス感染症および敗血症。

管理

診断は臨床的なものであり、生検のために管理を遅らせるべきではありません。患者は専門の移植医によって管理されるべきであり、通常は集学的アプローチがとられています。臓器特有の病気では、追加の専門的専門知識、例えば皮膚科医、肝内科医、消化器科医などが正当化される場合があります。

GvHDは抗腫瘍活性の恩恵を受けているので、根底にある疾患が増大するほど抑制のレベルがそれほど大きくないように治療は微妙なバランスを達成しなければならない。6

GvHDの治療における無作為化臨床試験は欠けているが、ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤は治療の大部分を占める。2, 7 カルシニューリンはT細胞活性化に重要な酵素であり、予防薬として使用されるタクロリムスやシクロスポリンなどの阻害剤の標的です。

急性GvHD1

  • ステージI:皮膚病変のための局所ステロイド(耐性のある場合は、局所用タクロリムスを投与する)。カルシニューリン阻害剤(通常はシクロスポリン)で予防を最適化する。症状を緩和するために抗ヒスタミン薬と鎮痛薬を検討する。
  • II〜IV期:静脈内(IV)メチルプレドニゾロン(グレードII〜IVではIIよりも高用量)。カルシニューリン阻害剤による予防を最適化する。全身性ステロイドの投与量を減らすために、非吸収性ステロイド(例、腸管障害のためのブデソニド)を検討する。患者が反応しない場合は、体外フォトフェレーシス(患者の白血球を採取し、8-メトキシプソラレン(細胞アポトーシスを引き起こすDNA挿入剤)で治療する)のような第二選択薬が必要になるかもしれません。 )、抗TNF −α抗体、ラパマイシン(mTOR)阻害剤の哺乳動物標的、ミコフェノール酸モフェチル、またはインターロイキン−2受容体抗体。第三選択薬には、アレムツズマブ、ペントスタチン、間葉系幹細胞およびメトトレキサートが含まれます。

抗胸腺細胞グロブリンおよび制御性T細胞もいくつかの施設で使用されており、現在のBCSHガイドラインは専門医の裁量でそれらの使用を認めている。ただし、正式に推奨されるには、さらに多くの証拠が必要です。1

慢性GvHD5

  • 支持療法 - すべての段階で必要とされるかもしれません - 例えば抗ヒスタミン薬と鎮痛。
  • 軽度の病気 - 局所療法のみが適切かもしれません。
  • 中等度から重度の疾患 - コルチコステロイドによる全身療法が第一選択です。長期間の治療が必要であり、何ヶ月にもわたって用量を漸減する必要があるかもしれません。
  • 予防 - これはカルシニューリン阻害剤で達成され、そのうちシクロスポリンが第一選択薬です。それらは早期に開始することができ、ステロイドの用量を減らすことを可能にするかもしれません。
  • セカンドラインエージェント - さまざまなエージェントが使用されてきました。現在のガイダンスは以下を使用することです。
    • 体外フォトフェレーシス(ECP) - 難治性の皮膚、口、肝臓の病気に。
    • ラパマイシン(mTOR)阻害剤の哺乳類標的 - 例えばシロリムス。
    • リツキシマブ - 難治性の皮膚や筋骨格系の病気に。
    • ペントスタチン - 難治性慢性GvHD。
    • イマンチニブ - 難治性強皮症性皮膚または肺疾患用。
  • 他のいくつかの治療法が現在研究段階にあり、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブおよび間葉系幹細胞が含まれます。
  • あるセカンドラインエージェントが失敗した場合は、サードラインエージェントに進む前に別のセカンドラインエージェントを試す必要があります。
  • 第三選択薬 - メトトレキサート、パルスコルチコステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル。
  • 臓器特有のケアも必要とされるかもしれません、そして、例は以下を含みます:8
    • 皮膚疾患 - 免疫抑制薬を服用しているすべての患者さんが皮膚悪性腫瘍の危険にさらされているため、毎年皮膚科の見直しが必要です。 2週間以内に皮膚科医に見られる新しい病変を参照する。強皮症のために理学療法が必要な場合があります。
    • GIT病 - GITの提示は広範な鑑別診断を受けることがあるので、内視鏡検査および/または生検を伴う結腸鏡検査が必要である。栄養士の関与も推奨されます。
    • 眼疾患 - 長期の全身性ステロイドは白内障につながる可能性があるため、視力が低下した場合は患者さんに助けを求めるように勧めてください。人工涙液とステロイド外用剤が役に立つかもしれません。
    • 感染症 - 予防薬は免疫抑制薬を服用している人すべてで考慮する必要があります。 ニューモシスティスジロベシ、菌類と 肺炎連鎖球菌.
    • ワクチン - すべての生ワクチンを避けます。肺炎球菌、インフルエンザ、 インフルエンザ菌.
    • 長期にわたるステロイドの危険性 - 血圧とブドウ糖を定期的にチェックし、適切な胃の保護を確実にしてください。

これらの患者は完全な免疫反応を起こすことができず、感染症に関連する典型的な徴候や症状を示さないかもしれないので、感染症にも用心してください。高い指数の疑いがあることが保証されており、潜在的な感染部位は、調査と治療のための低い閾値で定期的にチェックされるべきです。

予後9

第一選択療法で早期反応を達成することは良い結果を得るために非常に重要です。第一選択療法が成功した場合の長期生存率の引用数字は60%のオーダーであり、これは第二選択剤では20〜35%に低下する。これは、ミコフェノール酸モフェチル、エタネルセプトおよびアレムツズマブの使用で改善する可能性があります。

輸血関連移植片対宿主病

これは、死亡率が90%に達するという最も深刻な輸血関連合併症の1つです。やはりそれは輸血された血液中のドナーTリンパ球の存在に関する。それは、以下のグループの患者に最もかかりやすい:免疫無防備状態(例えば、固形または血液悪性腫瘍の治療を受けている患者)および未熟児。症状は輸血後2週間まで遅らせることができ、発熱、皮膚の発疹、下痢、肝炎などがあります。予防が最善であり、T細胞を不活化するために血液を照射することを含みます。血小板および顆粒球の輸血後に輸血関連GvHDも記載されている。

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さらに読むことと参照

  1. 急性移植片対宿主病の診断と管理、英国血液標準学会、および英国血液骨髄移植学会(2012)

  2. フェラーラJL、レバインJE、レディPなど;移植片対宿主病ランセット2009年5月2373日(9674):1550−61。 Epub 2009 3月11日。

  3. ソシエG、ブレザーBR;急性移植片対宿主病:ベンチからベッドサイドへ血液。 2009年11月12114(20):4327−36。 Epub 2009 8月27日。

  4. Hashmi K、Khan B、Ahmed Pなど;同種異系幹細胞移植における移植片対宿主病 - 3年半。 2005年10月55日(10):423−7。

  5. 慢性移植片対宿主病の診断と管理、英国血液学標準委員会および英国血液骨髄移植学会(2012)

  6. ジャミルMO、峰石S;最先端の急性および慢性GVHD治療。 Int J Hematol。 2015年5月101日(5):452〜66。 doi:10.1007 / s12185-015-1785-1。 Epub 2015 4月12日。

  7. ペナスPF、ザマンS;移植片対宿主病の多くの面Australas J Dermatol。 2010年2月151日(1):1-10。

  8. 慢性移植片対宿主病における臓器特異的管理と支持療法、英国血液学標準委員会および英国血液骨髄移植学会(2012)

  9. Landfried K、ウォルフD、Holler E; Curr Opin Oncol時代の移植片対宿主病の病態生理学と管理2009年6月21日補充1:S39-41。

妊娠とHIV

セレン